Pada 16 Januari 2016, Sergio Reguilon kembali ke Real Madrid Castilla yang bermain di divisi ketiga. Singkat cerita, ia baru dipromosikan ke skuad utama Real Madrid oleh pelatih Julen Lopetegui pada 25 Agustus 2018.
Reguilón pun melakukan debut profesionalnya bersama Real Madrid pada 2 Oktober 2018, menjadi starter dalam kekalahan tandang 0–1 di Liga Champions melawan PFC CSKA Moscow. Pada 5 Juli 2019, Reguilon dipinjamkan ke Sevilla untuk musim 2019–2020.
Barulah pada 19 September 2020, Reguilón bergabung ke Tottenham Hotspur dengan kontrak lima tahun. Dia dikabarkan memiliki klausul pembelian kembali senilai 27,5 juta poundsterling atau setara Rp530 miliar sebelum akhirnya dipinjam Manchester United.
(Reinaldy Darius)
